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Axes de recherche

ONCOTHERA:Développement de nouveaux inhibiteurs d'immuno-checkpoint pour le traitement des Cancers

Objectif général

Ce projet, effectué en collaboration étroite avec des équipes de Chimie Pharmaceutique et de Drug design, a pour objectif le développement de petites molécules bloquant l’interaction PD-L1/PD1 afin de permettre une restauration des réponses immune anti-tumorales de l’hôte et in fine l’éradication des cellules tumorales dormantes ainsi que toute tumeur dans laquelle PD-L1 participe à l’immunoévasion. Nous espérons développer plusieurs molécules de différentes familles chimiques ayant un potentiel important de blocage des interactions PD-L1/PD1. En cas de succès, ces molécules feraient l’objet d’un développement pharmaceutique avec l’objectif principal de bloquer les mécanismes d’immunoevasion chez les patients en rémission d’une affection néoplasique, afin d’éradiquer, ou de au moins de maintenir sous contrôle à long-terme la maladie résiduelle.

 

Objectifs spécifiques

·       Déterminer des structures inhibitrices des différentes interactions PD-L1/PD1 in silico.

·       Réaliser la synthèse de plusieurs molécules de famille chimiques différentes basées sur l’étude in silico

·   Confirmer que ces molécules permettent de bloquer ces interactions par des méthodes de screening physicochimiques et évaluation des propriétés d’absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité (ADME-Tox) des composés

·       Rechercher l’effet de ces composés sur la réponse immune anti-tumorale.

·       Valider l’effet thérapeutique des composés en modèles précliniques de dormance tumorale et d’immunoévasion

·       A terme, d’entamer un développement pharmaceutique.

PCBI Lille: Plateau de Chimie/biologie Intégrative

Mes recherches portent aussi dans le cadre de collaboration sur l'étude des interactions moléculaires (Protéine-Protéine, Protéine/petites molécules, Protéine-ADN, Petites molécules/ADN). 

PCBI dispose de:

-       un TYCHO TM NT.6 basé sur la Technologie nanoDSF.

La nanoDSF est la méthode de choix pour une mesure rapide et précise de la stabilité des protéines. Elle détecte les changements de fluorescence du tryptophane, un acide aminé hydrophobe présent dans les protéines. Cette fluorescence est fortement dépendante de l’environnement proche de cet acide aminé. Dans une protéine présentant une conformation correcte, il est localisé dans le cœur hydrophobe de la protéine et protégé de l’environnement aqueux du solvant. Au cours du dépliement, le tryptophane devient exposé, ce qui altère sa fluorescence. Le dépliement des protéines peut ainsi être enregistré dans une véritable approche sans marquage préalable.

Le Tycho NT.6 de NanoTemper Technologies GmbH (Munich, Allemagne) est un instrument automatisé unique qui mesure la qualité, la stabilité thermique, la similarité et la fonctionnalité relative des échantillons de protéines natives en solution. En 3 minutes, il fournit des informations détaillées sur la présence, la qualité et la fonctionnalité des protéines.

Cet appareil est idéal pour la mise au point des méthodes de conservations des protéines, pour la vérification de la dégradation et permet un screening rapide d’interactions.

-       Un Monotih NT.115

La thermophorèse, ou effet Soret désigne un phénomène basé sur la mise en mouvement de particules ou de molécules soumises à un gradient de température. La thermophorèse d’un composé varie en fonction de sa taille, de sa charge ou de son niveau de solvatation selon les termes de l’équation de Soret. Lors d’une interaction spécifique entre deux molécules, une au moins de ces propriétés est affectée (taille, charge, solvatation) et modifie en conséquence la courbe de thermophorèse.

Basée sur le principe de la thermophorèse, la MicroScaleThermophoresis permet la mise en évidence d’interactions moléculaires entre biomolécules de natures physico-chimiques différentes, purifiées ou non.

L’équipement que nous avons acquis permet de détecter des variations de la mobilité d’une molécule fluorescente (naturellement ou par marquage fluorescent) soumise à un micro-gradient de température établi dans un capillaire, en présence de concentrations croissantes d’un interactant spécifique. L’exploitation des propriétés thermophorétiques d’un composé pour des études d’interactions moléculaires constitue une approche innovante.

 

Pour toutes informations contacter: Romain Magnez, Ingénieur en charge des études (romain.magnez@inserm.fr)