Des expansions bialléliques du gène RFC1 ont récemment été identifiées comme la cause du « cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome », une maladie génétique constituant une cause majeure d'ataxie. Cette maladie comprend de nombreux symptômes neurologiques très variables selon les individus atteints.

1/ Plusieurs équipes dont la nôtre ont rapporté des expansions bialléliques du gène RFC1 dans différents syndromes parkinsoniens. Nos objectifs sont de démonter la pathogénicité des mutations du gène RFC1 dans l’apparition des syndromes parkinsoniens. Dans un premier temps, nous confirmerons les associations précédemment observées dans 4 cohortes de patients avec syndromes parkinsoniens. Ces patients seront testés par duplex-PCR fluorescente, Repeat-Primed PCR et Long-Range PCR avec révélation Southern-Blot. Par la suite nous réaliserons des études sur des lignées cellulaires LHUMES et N1-E115 pour tester la viabilité d’un knockdown de RFC1 à l’aide de shRNAs. Nous injecterons ensuite un adénovirus exprimant ces shRNAs ciblant RFC1 et associé à 2 sites LoxP et un gène rapporteur exprimant l’eGFP, dans un modèle de souris transgénique DAT-CRE. Cette expérience permettra ainsi de réaliser un knock-down limité aux neurones dopaminergique de la substance noire. Nous espérons ainsi démontrer l’effet pathogène de la perte de fonction de RFC1 sur la survenue de syndromes parkinsoniens dans différents modèles in vitro et in vivo. Cette étude ouvrira la voie à la création d’autres modèles in vivo des autres syndromes parkinsoniens (Atrophie multisystématisée, démence à cors de Lewy) et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces maladies.

2/ Parmi les autres symptômes observés chez les patients CANVAS, nous notons la présence de fréquentes douleurs neuropathiques qui peuvent avoir un impact important sur la qualité de vie des patients. Nous émettons l'hypothèse que les mutations du gène RFC1 peuvent être à l'origine de douleurs neuropathiques isolées et constituaient ainsi une cause aux syndromes de douleurs neuropathiques héréditaires. Nous souhaitons démontrer l'existence de cette association chez nos patients souffrant de douleurs neuropathiques héréditaires. Nous avons aussi pour objectif d'étudier en détails chez eux les différentes mutations du gène RFC1 et de caractériser la douleur dans une autre cohorte locale de patients RFC1 dont le diagnostic moléculaire a été précédemment réalisé. La perspective à moyen terme de cette étude repose sur le développement de modèles animaux de douleurs neuropathiques liées au gène RFC1 qui pourraient être utilisés pour des essais précliniques afin de développer de nouveaux traitements antalgiques.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une paralysie progressive, une atrophie musculaire et des troubles cognitifs. Le pronostic est sombre avec une médiane de survie après diagnostic de 2 à 4 ans. Le seul médicament efficace sur l’évolution des symptômes et la survie est le Riluzole. Nous avons démontré que la caféine a un impact bénéfique sur les performances cognitives des patients SLA porteurs d’un polymorphisme des gènes CYP1A1 et CYP1A2, lequel prédispose à métaboliser rapidement la caféine. Or, CYP1A2 code une enzyme métabolisant le Riluzole. Notre hypothèse est que la caféine jouerait un rôle d’inhibiteur compétitif de la dégradation du Riluzole permettant d’augmenter les doses et l’efficacité du médicament chez certains patients. Nous souhaitons démontrer que la caféine chez les patients SLA peut augmenter les taux plasmatiques du Riluzole, l’unique traitement neuroprotecteur dans cette maladie. Cette étude a le potentiel d’éviter une perte de chance de neuroprotection grâce à une simple mesure diététique. Après validation de cette hypothèse, nous pourrions proposer des recommandations hygiéno-diététiques adaptées chez ces patients atteints de SLA.