Olivier Pluquet

maître de conférences-HDR - Biologie, Vieillissement, Cancérogenèse
CNU : SECTION 64 - BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE
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Olivier Pluquet

maître de conférences-HDR - Biologie, Vieillissement, Cancérogenèse

Axes de recherche

Rôle du stress du Réticulum Endoplasmique (RE) et de l'UPR dans l'établissement du phénotype sénescent

La sénescence est un état physiologique particulier apparaissant in vitro et in vivo après des cycles de réplication successifs et/ou après exposition à différents types de stress. La sénescence peut être défini comme un état cellulaire caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire associé à plusieurs changements incluant des modifications génétiques, épigénétiques, métaboliques, et morphologiques. De plus, les cellules sénescentes montrent un changement caractéristique de leur sécrétome (appelé SASP pour Senescence-Associated Secretory Phenotype). Nous avons démontré dans kératinocytes et les fibroblastes du derme humain qu’un stress du réticulum endoplasmique (RE) (organite majeur de la voie de sécrétion) suivi de l'activation de la réponse UPR (Unfolded Protein Response) est prépondérant dans la mise en place du SASP. La réponse UPR est composée de 3 voies (PERK, IRE1a, ATF6a) conduit à la réduction de la synthèse globale des protéines, ainsi qu’à la transcription de programmes spécifiques régulant l’homéostasie de la cellule, ainsi que la balance survie/mort cellulaire. Durant la sénescence, l’activation de la voie ATF6 (un facteur de transcription), joue un rôle majeur dans l’activité et la masse lysosomale, la forme des cellules, et la dynamique du réticulum endoplasmique (Figure ci-dessous) [1,2]. A partir d’approches transcriptomiques, nous avons déterminé que l’établissement et la maintenance du phénotype sénescent dépendant d’ATF6 est lié à l’activation de la voie intracrine COX2/PGE2 [3]. Des études ultérieures seront nécessaires pour déterminer les gènes cibles sélectifs ATF6α qui peuvent influencer l'élargissement cellulaire ainsi que les mécanismes dépendants de l'ATF6a qui régissent d'autres processus associés à la sénescence et liés au fonctionnement de l'ER, y compris l'autophagie et le sécrétoire associé aux sénescence phénotype (SASP).

[1] Pluquet O et al. (2015) Am J Physiol-Cell Physiol 308:C415-25.

[2] Druelle C et al. (2016) Oncotarget 7:67699-715.

[3] Cormenier J et al. (2018) Mech Ageing Dev 170:82-91.

Impact de l'UPR dans l'échappement à la sénescence

Cet axe se propose d’investiguer le rôle du RE permettant aux cellules tumorales d’échapper à la sénescence. Contrairement au dogme établi dans les fibroblastes, l’arrêt caractéristique dans le cycle cellulaire n’est pas irréversible dans les cellules épithéliales. Environ une cellule épithéliale sénescente sur 10 000 ré-entre en phase S puis effectue une mitose bourgeonnante atypique qui génère des cellules post-sénescentes transformées capables de former des hyperplasies ou des petits carcinomes dans des essais de tumorigenèse chez la souris. Afin de mieux comprendre les bases moléculaires du processus de transformation précoce, nous avons établi par transcriptomique, une signature génétique spécifique des premières étapes de la tumorigenèse [4]. Par ailleurs, nos résultats expérimentaux montrent que les inhibitions par siRNA de PERK, et d'ATF6α dans une moindre mesure, mais pasd'IRE1α, augmentent la fréquence de clones de cellules transformées post-sénescence (Figure ci-dessous, flèche bleu: cellule sénescente, flèche rouge cellule transformées post-sénescente, barre noire représente 100um) ainsi que l'apparition de clones plus larges comparé à la condition témoin. Nous montrons également que dans les cellules épithéliales, le stress oxydant, l’autophagie et l'UPR joue un rôle régulateur dans la sénescence et constitue une barrière de pré-transformation de l’échappement à la sénescence [5,6,7]. Ainsi, nos données indiquent que l'activation de l'UPR pourrait protégér des premières étapes de la cancérogenèse par échappement à la sénescence. Cela ouvre de nouvelles voies pour explorer des thérapies qui pourraient être utiles pour diminuer l'incidence des tumeurs associées à l'âge.

[4] Martin N et al. (2014) Mol Cancer 13 :151

[5] Deruy E et al. (2014) Cell Death Dis. 5:e1577.

[6] Nassour J et al. (2016) Nat Commun. 7:10399

[7] Drullion C et al. (2018) Cancer Letters. In Press

Contrôle de la protéostasie régulée par le Réticulum Endoplasmique dans les cancers

Cet axe s’attache à mieux comprendre le rôle du contrôle de la protéostasie au niveau du réticulum endoplasmique.  L'activation du senseur de l'UPR IRE1a joue un rôle important dans la progression tumorale. Au cours de ces dernières années, nous avons investigué le rôle d’IRE1 dans les gliomes et les cellules cancéreuses du foie. Nous avons identifié de nouveaux intermédiaires de la signalisation d’IRE1 par une approche transcriptomique : SPARC et PER1 et caractérisé leurs rôles et leurs régulations dans le phénotype tumoral observé. Nous avons démontré qu’à travers ces intermédiaires IRE1 est un acteur clé dans le glioblastome en conférant aux cellules tumorales des caractéristiques agressives spécifiques associées à un remodelage du stroma de la tumeur (angiogenèse) et des propriétés de migration / invasion [8, 9].

Nous avons également étudié l’impact de l’UPR dans l’altération de la protéostasie des cellules cancéreuses du foie dans des contextes de ciblage thérapeutique [10,11,12].

A présent, nous focalisons nos efforts sur l'impact des signatures de l'UPR dans un contexte clinique de cancers de la jonction oeso-gastrique.

[8] Dejeans et al. (2012) J Cell Sci. 125(Pt 18):4278-87

[9] Pluquet et al. (2013) Cancer Res. 73(15):4732-43

[10] Houessinon et al. (2016) Cancer Lett. 370(2):242-9

[11] Galmiche et al. (2016) Trends Cancer. 2:219-221

[12] Galmiche et al. (2017) Curr Opin Oncol. 29:41-47