Marc LEFRANC

professeur des universités - Physique
CNU : SECTION 30 - MILIEUX DILUES ET OPTIQUE
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Marc LEFRANC

professeur des universités - Physique

Axes de recherche

Modélisation des horloges circadiennes

L'horloge biologique qui rythme notre physiologie tout au long de l'alternance des jours et des nuits est un oscillateur génétique composé de boucles de rétroactions où des gènes et des protéines interagissent de manière à engendrer des oscillations d'une période d'environ 24 heures. Son rôle est de se synchroniser sur les cycles externes, que ce soit celui entre la lumière et l'obscurité, ou celui entre les repas et le jeûne nocturne, et d'orchestrer les différentes fonctions physiologiques pour les adapter au temps qu'il est. 

A partir du réseau d'interactions moléculaires impliquées dans la dynamique de l'horloge, il est possible d'établir un modèle mathématique qui prend en compte les différentes cinétiques chimiques et vise à reproduire les variations temporelles des ARN messagers et protéines constituant le réseau. Cette approche quantitative permet de s'engager dans un aller-et-retour entre théorie et expérience et de valider ou non les hypothèses ou connaissances sur les interactions moléculaires.

Par exemple, nous cherchons à comprendre par la modélisation comment des perturbations du cycle des repas et des jeûnes, par exemple dans le cas d'un régime hyperlipidique, peuvent dérégler l'horloge. Il existe de sérieux indices que ces dérèglements sont responsables de désordres métaboliques, comme l'obésité et le diabète de type 2. 

En particulier, nous avons élaboré le premier modèle mathématique décrivant comment l'horloge hépatique se synchronise au cycle repas/jeûne via les senseurs métaboliques que sont AMPK et SIRT1. Ce modèle reproduit l'atténuation des oscillations de l'horloge hépatique en régime hyperlipidique. Il prédit également que si on administre un agoniste de la protéine REVERBa vers le début de la nuit, alors des oscillations normales peuvent être restaurées même en situation de stress nutritionnel.